The FDA does not approve lucentis-biosimilar for the intravitreal treatment of diabetic macular edema. From Avinoam Ophir, MD

 

תרופות מקבוצת "נוגדי ה-VEGF" מוזרקות בד"כ מידי מספר שבועות לזגוגית העין לטיפול בחולים בניוון המקולה תלוי-גיל (nAMD), בבצקת המקולה בסוכרת (DME), ועוד [מקולה = מרכז הראיה ברשתית; בצקת = הצטברות נוזלים, הפוגעים בראיה]. התרופות המקוריות הללו היו לוסנטיס (ראניביזומאב), אייליה (אפליברספט) ואבסטין (בואציזומאב), שהן כמעט-דומות בפעילותן ובתוצאותיהן ב- DME [1,2]. השפעתן של תרופות אלו בייבוש הבצקת במקולה הסוכרתית לרוב חלקית, בת מספר שבועות עד לזריקה הבאה, יקרה, ומלווה בד"כ בירידה הדרגתית בראיה בתנאי הטיפול בעולם-האמיתי עקב הבצקת הממושכת [3] .   

תוקפן הפטנטי של תרופות אלו פג (לוסנטיס) או יפוג בקרוב. בתקופת מעבר זו נחקרות תרופות התואמות להן  (BIOSIMILARS”'), שצפויות להיות שוות ביעילותן אך זולות משמעותית מהמקוריות. התרופות החדשות מבקשות להחליף את התרופות המקוריות, כפוף לאישור רשויות הבריאות בעולם. התרופה Byooviz היא תרופה תואמת ("ביוסימילר") חדשה של לוסנטיס. זו התרופה הראשונה מקבוצה נוגדי ה-VEGF שאושרה על ידי ה-FDA (מינהל המזון והתרופות האמריקאי, ספטמבר 2021) לטיפול ברוב מחלות הרשתית שאושרו בעבר ללוסנטיס, אך השימוש בה לא אושר לטיפול בבצקת המקולה הסוכרתית [4]. החלטה דרמטית זו הגיעה לאחר התדיינויות מקצועיות בספרות של כעשור-שנים כנגד ההזרקות של נוגדי ה-VEGF בבצקת המקולה הסוכרתית [5-9].

לפני אישור השימוש ב- Byooviz בוצע מחקר רב-מרכזי ב-705 חולים, כולם עם מחלת ניוון המקולה תלוי-גיל ((nAMD, שהשווה תרופה זו ללוסנטיס המקורי. השיפור בתוצאות, הבטיחות והאימונוגניות של שתי התרופות היו דומים בכל השלבים במשך שנת המחקר [10]. על ידי אקסטרפולציה (הערכה) אושרה Byooviz לטיפול באותן מחלות הרשתית שאושרו בעבר לטיפול בלוסנטיס המקורי, אך כאמור – הופסק האישור לטיפול ב-DME. יש לציין כי החלטה זו של ה-FDA בוצעה ללא ניסיון בדיקה כלשהו של Byooviz בחולים עם DME . החלטה מהפכנית זו וסיבותיה צפויות להשפיע על האסטרטגיה של מחקרים בתרופות נוספות המיועדות לטיפול ב- DME. 

קבוצת ה- DRCR.net האמריקאית מובילה את המחקר העולמי בנוגדי-VEGF למחלות הרשתית כבר  מעל עשור [1-3]. קבוצה זו כללה תחילה 89 מחלקות עיניים גדולות, רובן בארה"ב וחלקן בארצות שונות, כולל בישראל. לאחר אלפי פרסומים בטיפול ב- DME באמצעות התרופות נוגדי-VEGF, והתדיינויות שכנגד כאמור, הגיעו חוקרי ה-DRCR.net למסקנה ואישרו (2020) כי "מחקר לשיפור התוצאות לטווח ארוך ב- DME נראית מוצדקת, כדי לקבוע אם ניתן לשמור טוב יותר על חדות הראיה עם גישות טיפוליות שונות" [3]. מסקנות ברוח דומה הועלו גם על ידי קבוצת המחקר האירופאית העיקרית, EURETINA [11].

הנתונים שהצטברו והחלטת ה-FDA מדגישים לכאורה את החשיבות לאמץ אסטרטגיה להשגת ייבוש מלא של הבצקת ויציבותו ארוכת-הטווח. טיפולים אלו פורסמו במשך השנים ותאמו את המנגנונים החדשים שנתגלו להיווצרות ה- DME 6,7,12,13]]. אלו כוללים טיפול בלייזר במקרים מוגדרים, או ניתוח מוקדם (ויטרקטומי), ולפני כל טיפול אחר. ניתוח זה שכיח בחיי היום-יום למחלות רשתית אחרות כבר עשרות שנים [14-18]. 

פרסומים:

1.       Wells JA., et al. “Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema”.  New England Journal of Medicine 372 (2015): 1193-1203.

2.       Wells JA., et al. “Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: two year results from a comparative effectiveness randomized clinical trial”. Ophthalmology 123 (2016): 1351-1359.

3.       Glassman AR., et al. “Five-Year Outcomes after initial Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab treatment for diabetic macular edema (Protocol T Extension Study)”. Ophthalmology 127 (2020): 1201-1210.

4.       https:// www. fda. gov/ news events/ press announcements/ fda approves first- biosimilar treat macular degeneration disease and other eye conditions. Accessed 17 Sep 2021.

5.       Ophir A., et al. “Extrafoveal vitreous traction associated with diabetic diffuse macular edema”. Eye (Lond) 24 (2010): 347-353.

6.       Ophir A., et al. “Vitreous traction and epiretinal membranes in diabetic macular edema using spectral-domain optical coherence tomography”. Eye (Lond) 24 (2010): 1545-1553.

7.       Ophir A. “Full-field 3-D optical coherence tomography imaging and treatment decision in diffuse diabetic macular edema”. Investigative Ophthalmology and Visual Science 55 (2014): 3052-3053.

8.       Shanmugam MP., et al. Correspondence: “Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: two-year results from a comparative effectiveness randomized clinical trial”. Ophthalmology 124 (2017): e5.

9.       Wells JA., et al. Reply: “Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: two-year results from a comparative effectiveness randomized clinical trial”. Ophthalmology 124 (2017): e5-6.

10.   Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab. Biosimilar product vs a reference ranibizumab product for patients with neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. Jama Ophthalmology 139 (2021): 68–76.

11.   Schmidt-Erfurth U., et al. “Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA)”. Ophthalmologica 237 (2017): 185-222.

12.   Adhi M., et al. “Three-dimensional enhanced imaging of vitreoretinal interface in diabetic retinopathy using swept-source optical coherence tomography”. American Journal of Ophthalmology 162 (2016): 140-149.

13.   Ophir A. “Achieving durable dry macula in diffuse diabetic macular edema: A meta-analysis". Acta Scientific Ophthalmology 4.3 (2021): 91-104.

14.    Ophir A., et al. “Importance of 3-D image reconstruction of spectral-domain OCT on outcome of grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema”. International Journal of Ophthalmology 6 (2013): 836-843.

15.   La Haij EC., et al. “Vitrectomy results in diabetic macular edema without evident vitreomacular traction”.  Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 239 (2001): 264–270.

16.   Yanyali A., et al. “Modified grid laser photocoagulation versus pars plana vitrectomy with internal limiting membrane removal in diabetic macular edema”. American Journal of Ophthalmology 139 (2005): 795-801.

17.   Iglicki M., et al. “Biomarkers and predictors for functional and anatomic outcomes for small gauge pars plana vitrectomy and peeling of the internal limiting membrane in naïve diabetic macular edema: The VITAL Study”. PloS One 13.7 (2018) DOI:10.1371/journal.pone.0200365.

18.   Michalewska Z., et al. “Vitrectomy in the management of diabetic macular edema in treatment-naïve patients”. Canadian Journal of Ophthalmology 53 (2018): 402-407.